مقدمه: مشکل انطباق که پروژه ها را متوقف می کند
یک مهندس کارخانه داروسازی یک بار مجبور شد صلاحیت خط لوله WFI را به مدت شش هفته متوقف کند - نه به دلیل نقص طراحی یا نقص جوش، بلکه به این دلیل که فلنج کور بدون گواهی ردیابی مواد وارد شده است که آن را به دسته مذاب فولاد اصلی خود مرتبط می کند. تیم QA امضا نمی کند. شش هفته تاخیر در راه اندازی از یک سند مفقود در یک جزء.
این سناریو بیشتر از آن چیزی است که اکثر تیم های تدارکات انتظار دارند. فلنجهای کور معمولاً بهعنوان اجزای-درپوش انتهایی با اولویت پایین - تلقی میشوند که به سادگی نازل لوله را میبندند یا یک شاخه استفادهنشده را میبندند. در یک خط لوله دارویی، این فرض ریسک واقعی پروژه را به همراه دارد. فلنج کور یک سطح تماس محصول-است. در یک سیستم معتبر زندگی می کند. مانند هر شیر و اتصالات در خط مشمول بررسی دقیق نظارتی است.
این مقاله توضیح میدهد که انطباق FDA واقعاً چه چیزی را از aفلنج فولادی ضد زنگدر خدمات دارویی، مشخصات پرداخت سطح در RFQ شما تعلق دارد و تیم QA شما قبل از انتشار سیستم به چه مستنداتی نیاز دارد.
سیستم لوله کشی از جنس استنلس استیل دارویی
1. فلنج های کور واقعاً در خطوط لوله داروسازی انجام می دهند
فلنجهای کور، دیسکهای جامدی هستند که روی یک فلنج پیچ میشوند تا فشاری- محکم ببندند. در تأسیسات دارویی و زیستی، آنها در چهار وضعیت تکرار شونده ظاهر می شوند:
پایان بسته شدنبر روی نازل های کشتی، مخازن بافر یا پورت های بیوراکتور در طول عملیات عادی
جداسازی سیستمبرای بستن شاخه های استفاده نشده در آب تصفیه شده، بخار تمیز یا حلقه های توزیع WFI
تست فشار و نشتیدر طول راه اندازی - یک فلنج کور یک انتهای لوله باز را به یک مرز فشار قابل آزمایش تبدیل می کند
خاتمه های توسعه آیندهخطوط لوله - که برای افزایش ظرفیت بعدی طراحی شدهاند، به جای جوش دائمی، با فلنجهای کور خاتمه مییابند.
در هر صورت، صورت داخلی با مایع محصول، محیط تمیزکننده یا ماده استریل کننده تماس می گیرد. آن صورت یک سطح تماس محصول است و باید همان استانداردی را داشته باشد که هر جزء خیس شده دیگر در سیستم اعتبارسنجی شده است.
2. انطباق FDA در واقع به چه معناست
دائمی ترین تصور غلط در تهیه دارو این است که FDA لیست مواد مورد تایید را نگه می دارد. این کار را نمی کند.
FDA 21 CFR 211.65 ایجاب میکند که سطوح تجهیزاتی که با اجزای دارو تماس دارند نباید واکنشپذیر، افزودنی یا جذبکننده باشند که ایمنی، هویت، استحکام، کیفیت یا خلوص محصول را تغییر دهد. FDA 21 CFR 211.67 مستلزم آن است که همان سطوح قابل تمیز و نگهداری باشند. FDA نتیجه عملکرد را تعریف می کند - و آلیاژ خاص، درجه نهایی یا روش ساخت را تعیین نمی کند.
بنابراین، انطباق از طریق تصمیمات مهندسی و مستندات نشان داده می شود، نه یک مهر روی صفحه فلنج. استانداردهایی که قصد FDA را به مشخصات بتن تبدیل می کنند عبارتند از:
ASME BPE- درجات مواد، دستههای پرداخت سطح، کیفیت جوش، زهکشی و الزامات اسنادی را برای تأسیسات دارویی و پردازش زیستی پوشش میدهد.
ASTM A270- لوله و اتصالات بهداشتی از جنس استنلس استیل، با الزامات دارویی اختیاری-
اتحادیه اروپا GMP پیوست 1- برای تأسیساتی که محصولات استریل را به بازارهای اروپایی عرضه میکنند، با الزامات خاص کنترل آلودگی الزامی است.
برای اینکه یک فلنج کور هدف FDA در خدمات دارویی را برآورده کند، باید هر سه بعد را به طور همزمان برآورده کند: آلیاژ صحیح، پرداخت سطح تأیید شده، و مستندات کامل ردیابی. عدم موفقیت در هر یک از سه مورد، بدون در نظر گرفتن دو مورد دیگر، مشکل صلاحیت ایجاد می کند.
3. درجه مواد: 316L به عنوان پایه و محدودیت های آن
برای -فلنج های کور تماسی محصول در خطوط لوله دارویی، فولاد ضد زنگ 316L خط پایه صنعت است. نام "L" به معنای محتوای کم کربن - حداکثر 0.03٪ در مقابل 0.08٪ در استاندارد 316 است. این مهم است زیرا جوشکاری فولاد ضد زنگ در دماهای بالا می تواند باعث مهاجرت کربن به مرزهای دانه و تشکیل کاربیدهای کروم شود و کروم موجود برای محافظت در برابر خوردگی را کاهش دهد. محتوای کربن کم 316L این اثر حساسیت را سرکوب می کند.
محتوای مولیبدن موجود در 316L (2-3٪) نسبت به 304 یا 304L مقاومت قابل توجهی در برابر حمله کلرید ایجاد می کند. پروتکل های CIP دارویی اغلب از شوینده های کلردار و مواد ضدعفونی کننده مبتنی بر هیپوکلریت{6}} استفاده می کنند. یک فلنج کور 304 لیتری ممکن است شرایط اولیه را پشت سر بگذارد اما در عرض 18 تا 24 ماه پس از چرخش مکرر CIP دچار خوردگی حفره ای شود.
برای سیستمهایی که نیاز به جوش مداری دارند - یک فرآیند GTAW خودکار که جوشهای منسجم و با نفوذ کامل ایجاد میکند و در ساخت لولههای دارویی استاندارد است - محتوای گوگرد 316L مهم است. ASME BPE محدوده محتوای گوگرد 0.005-0.017٪ را برای پایداری بهینه قوس و رفتار حوضچه جوش مشخص می کند. موجودی آسیاب استاندارد 316L ممکن است در محدوده 0-0.03% قرار گیرد. اگر سازگاری جوش مداری مورد نیاز است، محدوده گوگرد باید به صراحت در RFQ ذکر شود.
فراخوان صحیح مواد-برای فلنج کور دارویی-این است:ASTM A182 F316L، S: 0.005-0.017٪- نه فقط "فولاد ضد زنگ 316L."
4. سطح پایان: مشخص کردن مقادیر Ra به درستی
زبری سطح به صورت Ra (متوسط زبری) - میانگین حسابی انحرافات عمودی در سطح نیمرخ اندازه گیری شده اندازه گیری می شود. Ra پایین به معنای سطح صاف تر است. تحت ASME BPE، دو درجه پرداخت که معمولاً برای سطوح تماس محصول مشخص میشوند عبارتند از:
SF1: پرداخت مکانیکی، Ra کمتر یا مساوی 0.51 میکرومتر (20 میکرون). مناسب برای توزیع آب تصفیه شده، آماده سازی بافر، و بیشتر خطوط فرآیند دارویی غیر استریل.
SF4: الکتروپلی شده، Ra کمتر یا مساوی 0.38 میکرومتر (15 میکرون). برای سیستم های WFI، ساخت استریل و تولید داروهای تزریقی مورد نیاز است.
نکته مهمی که اکثر اسناد تدارکات از آن غافل می شوند: مقدار Ra به تنهایی کیفیت بهداشتی سطح را به طور کامل مشخص نمی کند. دو سطح می توانند یک مقدار Ra یکسان داشته باشند اما توپوگرافی کاملاً متفاوتی دارند. یک سطح صاف شده مکانیکی در 0.51 میکرومتر Ra ممکن است دارای خراش های جهت دار باشد که مایع را کانالیزه کرده و در برابر زهکشی کامل مقاومت می کند. یک سطح الکترو پولیش شده با همان مقدار Ra دارای ساختار قله ای همسانگرد و گرد با مکان های بسیار کمتری برای چسبندگی میکروبی و تشکیل بیوفیلم است.
الکترو پولیش مواد را به صورت الکتروشیمیایی حذف می کند و به طور انتخابی قله های برجسته سطح را حل می کند. این امر به طور همزمان Ra را کاهش می دهد، سطح را با کروم غنی می کند و باقی مانده های ترکیب صیقل دهنده را که بافینگ مکانیکی در منافذ سطحی جاسازی می کند، از بین می برد. برای فلنجهای کور که در خطوط WFI یا در محیطهای تولیدی استریل استفاده میشوند، پولیش الکتریکی مشخصات صحیحی است - نه گزینه ارتقاء.
روکش استاندارد آسیاب 2B، در حالی که در تجهیزات پردازش مواد غذایی قابل قبول است، برای فلنجهای کور{1} دارویی ناکافی است، حتی زمانی که مقدار Ra در محدوده SF1 قرار میگیرد. توپوگرافی سطح زیرین یک رول 2B دارای ویژگی هایی است که خطر آلودگی را در سیستم های دارویی معتبر ایجاد می کند.
مشخصات تکمیل سطح کامل برای فلنج کور دارویی باید به شرح زیر باشد:
- سطح داخلی: SF4 در هر ASME BPE، Ra کمتر یا مساوی 0.38 میکرومتر، پولیش الکتریکی
- غیرفعال شدن: ASTM A967 پس از پولیش الکتریکی
- سطح خارجی: SF1 یا پرداخت مکانیکی طبق توافق
5. استانداردها و ابعاد فلنج: مطابق با استاندارد خط لوله
خطوط لوله دارویی در بازارهای مختلف با استانداردهای ابعادی متفاوت ساخته می شوند و فلنج کور باید دقیقاً با خط لوله مطابقت داشته باشد. رایج ترین استانداردهایی که در پروژه های دارویی با آن مواجه می شوند عبارتند از:
ASME B16.5- استاندارد غالب در تأسیسات دارویی آمریکای شمالی و-کارخانههای چندملیتی مستقر در ایالات متحده در سراسر جهان. فلنج ها را از ½ تا 24 اینچ در کلاس های فشار 150 تا 2500 پوشش می دهد. CNCJ'sفلنج ANSI/ASME B16.5این محدوده را با پشتیبانی کامل از اسناد MTR EN 10204 3.1 پوشش دهید.
EN 1092-1- استاندارد در تأسیسات دارویی اروپا و کارخانههای تحت نظارت اتحادیه اروپا GMP-، با رتبهبندی فشار از PN10 تا PN100. فلنج های PN CNCJ در این بازار خدمت می کنند.
JIS B2220- در تأسیسات و کارخانههای دارویی ژاپن که مطابق با استانداردهای مهندسی ژاپنی در سراسر آسیا ساخته شدهاند، مورد نیاز است. CNCJ هافلنج JIS و KSاین استاندارد را پوشش دهد.
برای شرکتهای دارویی چندملیتی که طراحیهای تاسیسات استاندارد جهانی را اجرا میکنند، معمول است که فلنجهای کور را با استانداردهای دو یا سه بعدی در کارخانههای منطقهای مختلف مشخص کنند. تأیید استاندارد قابل اجرا قبل از قرار دادن سفارش از مشکلات رابط در حین نصب جلوگیری می کند.
فلنج های کور در خدمات دارویی نیز اغلب در کنار آن مشخص می شونداتصالات لوله BW- باسن-زانوها، کاهندهها و سه راهیها - را در یک سیستم معتبر جوش دهید. تامین منابع تمام اجزای خط لوله از یک تامین کننده واحد با مستندات مواد منسجم، بسته گردش مالی QA را به طور قابل توجهی ساده می کند.
فلنج گردن جوش CNCJ Asme B16 5
6. مستندات: چهار گواهی که تیم QA شما درخواست خواهد کرد
فلنج کور که به درستی ساخته شده است بدون مستندات مناسب را نمی توان در یک سیستم دارویی معتبر نصب کرد. مجموعه اسناد استاندارد برای انتشار QA شامل موارد زیر است:
EN 10204 3.1 گزارش آزمایش مواد (MTR)- ترکیب شیمیایی واقعی و خواص مکانیکی حرارتی که فلنج از آن تولید شده است را تأیید میکند که توسط سازنده مواد صادر شده و توسط یک سازمان بازرسی مستقل تأیید شده است. این سند ردیابی پایه است. بدون آن، هیچ راهی برای ردیابی یک جزء به دسته مواد خام آن وجود ندارد - سناریویی که باعث تأخیر شش هفتهای شد که در ابتدا توضیح داده شد.
گواهی اندازه گیری پایان سطح- مقادیر واقعی Ra توسط پروفیلومتر روی مولفه تمامشده اندازهگیری میشود، با روش اندازهگیری و استاندارد مرجع مستند. بیانیه ای مبنی بر اینکه پایان "در هر ASME BPE" بدون نتایج اندازه گیری عددی است برای اکثر تیم های QA داروسازی کافی نیست.
گزارش بازرسی ابعادی- تأیید می کند که قطر سوراخ، دایره پیچ، ابعاد-به-وجه و هندسه صفحه فلنج مطابق با استاندارد مشخص شده است:ANSI/ASME B16.5، EN 1092-1، JIS B2220 یا موارد دیگر در صورت لزوم.
سوابق الکترو پولیش و غیرفعال سازی- هنگامی که پرداخت SF4 مشخص شده است، پارامترهای فرآیند پولیش الکتریکی و غیرفعال سازی پس از{2}}درمان به ازای ASTM A967 باید در پرونده مواد گنجانده شود.
درخواست و تأیید در دسترس بودن این بسته مستندات در مرحله RFQ - قبل از انجام سفارش - تنها مؤثرترین راه برای جلوگیری از تأخیر در صلاحیت در طول راه اندازی است.
نتیجه گیری: سه اقدام قبل از RFQ بعدی شما
تهیه فلنج کور دارویی در سه نقطه قابل پیش بینی شکست می خورد: مشخصات فرعی نادرست-مواد، پرداخت سطح نامشخص، و شکاف های مستندات. برای جلوگیری از هر سه:
1. مشخصات کامل 316L را در RFQ بنویسید."ASTM A182 F316L, S: 0.005–0.017%" - نه فقط "316L." اگر فلنج به یک سیستم جوش داده شده مداری وصل شود، محدوده گوگرد اختیاری نیست.
2. مشخصات پرداخت سطح را به برنامه گره بزنید.آب تصفیه شده و خطوط غیر استریل: SF1، Ra کمتر یا مساوی 0.51 میکرومتر. خطوط WFI، بخار تمیز، استریل و تزریقی: SF4، Ra کمتر یا مساوی 0.38 میکرومتر، الکتروپولیش شده. گواهی اندازه گیری پروفیلومتر را درخواست کنید، نه شرح فرآیند.
3. قبل از سفارش در دسترس بودن اسناد را تأیید کنید.EN 10204 3.1 MTR، سوابق اندازهگیری پرداخت سطح، گزارش بازرسی ابعادی، سوابق الکتروپولیش و غیرفعالسازی. اگر تامین کننده نتواند در مرحله RFQ به این بسته متعهد شود، مشکلات صلاحیت در هنگام نصب با هزینه ای بسیار بیشتر از هر تفاوت قیمت بین تامین کنندگان ظاهر می شود.
فلنج کوری که این سه معیار را برآورده میکند، هیچ خطری برای سیستم دارویی معتبر نمیافزاید. پس از شروع راهاندازی، مشکلی که این کار را انجام نمیدهد، بسیار بیشتر از هزینه تعیین صحیح در ابتدا خواهد بود.
سوالات متداول
Q1: آیا FDA مشخص می کند که کدام درجه های فولاد ضد زنگ برای تجهیزات دارویی تایید شده است؟
FDA 21 CFR 211.65 یک الزام عملکرد را تعیین می کند - محصول-سطوح تماس باید غیر-واکنش، غیر{6}}افزودنی، و غیر{7}}جذب- بدون نام بردن آلیاژهای خاص. 316به دلیل اینکه صنعت شیمیایی مجدداً در داروسازی استاندارد شده است. محیط های ایجاد شده توسط فرآیندهای CIP و SIP.
Q2: آیا پولیش الکتریکی همیشه برای فلنج کور دارویی لازم است؟
خیر. برای خطوط فرآیند غیر استریل، سیستمهای آمادهسازی بافر، و توزیع آب تصفیهشده، روکش SF1 صیقلی شده مکانیکی به طور کلی قابل قبول است. برای سیستمهای WFI، بخار تمیز، تولید استریل و هر خط تولید محصولات تزریقی نیاز به الکترو پولیش کردن به SF4 است.
Q3: تفاوت عملی بین گواهینامه ماده EN 10204 3.1 و 3.2 چیست؟
گواهی 3.1 توسط نماینده بازرسی مجاز خود سازنده مواد صادر و تأیید می شود. گواهی 3.2 نیاز به تأیید اضافی توسط بازرس شخص ثالث معتبر-مستقل دارد. اکثر پروژه های دارویی 3.1 را به عنوان استاندارد مشخص می کنند. 3.2 برای برنامههای-با اهمیت بالاتر یا الزامات سیستم کیفیت مشتری خاص رزرو شده است.
Q4: آیا میتوان فلنج کور صنعتی-را با پولیش مجدد به درجه دارویی ارتقا داد؟
در اصل، اگر مقدار Ra نهایی با اندازهگیری تأیید شود، بله -، ماده پایه به عنوان 316L با قابلیت ردیابی کامل MTR تأیید میشود و همه سوابق پردازش مستند میشوند. در عمل، تجهیز یک بسته مستند کامل بر روی یک جزء صنعتی موجود به ندرت توسط تیم های QA دارویی پذیرفته می شود. مشخص کردن یک جزء دارویی{4}}از ابتدا به طور مداوم رویکرد کم خطر-است.
Q5: آیا مواد واشر برای فلنج های کور دارویی نیاز به انطباق با FDA دارند؟
بله. واشرها محصول{1}}مواد تماسی هستند و باید الزامات FDA 21 CFR 177 برای مواد غذایی پلیمری{4}}مواد تماسی، همراه با گواهینامه USP کلاس VI برای الاستومرهای مورد استفاده در خدمات دارویی را برآورده کنند. PTFE و سیلیکون پخته شده با پلاتین{6}} استانداردهای پذیرفته شده هستند. الاستومرهای استاندارد لاستیکی یا غیر{8}}USP-در سیستمهای دارویی معتبر قابل قبول نیستند.